암세포를 파괴하면서도 정상 면역세포를 살리는 차세대 '키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T)' 치료법이 개발됐다.

마르코 루엘라 미국 펜실베이니아대 교수 연구팀은 암세포에서 흔하고 정상 세포에서는 드문 특정 표면 단백질만 골라 공격하는 CAR-T 세포 'CART4-34'를 개발했다고 국제학술지 '사이언스 중개의학'에 지난 4일 발표했다.

현재 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 'CD19 CAR-T 치료법'은 B세포 표면에 있는 CD19라는 분자를 타깃으로 B세포를 파괴하는 방식이다. B세포 암은 B세포가 비정상적으로 증식해 생기므로 이를 없애는 것이 치료의 핵심이다.

문제는 CD19가 암세포뿐 아니라 정상 B세포에도 달려 있다는 점이다. B세포는 본래 항체를 만들어 감염을 막는 면역세포다. CD19 CAR-T 치료를 받으면 정상 B세포까지 함께 사라져 환자가 장기적으로 면역 억제 상태에 놓인다. 재발 시 암세포가 CD19 발현을 아예 잃어 CAR-T가 암을 인식하지 못하는 '항원 음성 탈출'도 상당수 사례에서 보고된다.

연구팀은 암세포에 풍부하지만 정상 세포에서는 드문 표적을 찾는 데 집중했다. IGHV4-34 유전자는 정상 B세포에서는 약 5%에서만 나타난다. B세포가 암세포로 변해 생기는 림프종이나 백혈병에서는 훨씬 높은 빈도로 발견된다.

연구팀이 이런 혈액암 환자 7만 4930건을 분석한 결과 눈 속 림프종(PVRL)에서 63.6%, 뇌 림프종(PCNSL)에서 34.7%, 미만성 거대 B세포 림프종의 한 유형(ABC-DLBCL)에서 30.2%가 이 유전자를 지니고 있었다.

연구팀은 IGHV4-34만 알아보는 항체를 기반으로 CAR를 설계했다. 초기 버전은 세포 수준의 시험관 실험에서 암세포를 선택적으로 파괴했다. 그러나 생쥐에 암세포를 이식해 실험한 결과 기존 CD19 CAR-T보다 효과가 떨어졌다.

원인은 구조적 문제였다. CAR-T가 붙잡아야 할 표적인 B세포 수용체(BcR)가 CD19보다 세포막에서 더 멀리 튀어나와 있어 CAR-T 세포가 암세포에 밀착하기 어려웠다. 연구팀은 CAR-T 세포가 암세포에 더 가까이 달라붙을 수 있도록 CAR에서 세포 바깥으로 뻗는 연결 부위를 대폭 짧게 줄였다.

개선된 CART4-34는 미만성 거대 B세포 림프종을 이식한 생쥐에서 기존 CD19 CAR-T와 동등한 종양 억제 효과와 생존율 향상을 보였다. 결정적 차이는 정상 B세포에 대한 영향이다. 건강한 기증자의 B세포와 함께 배양한 뒤 유전자 분석을 한 결과 CART4-34는 IGHV4-34를 지닌 세포만 줄이고 나머지 정상 B세포에는 영향을 주지 않았다. 암세포만 골라 제거하면서도 면역 기능은 지킨 셈이다.

치료법은 자가면역질환인 루푸스에도 적용 가능성을 보였다. 루푸스 환자의 상당수에서 IGHV4-34 항체가 높은 비율로 발견되며 질환 중증도와 관련이 있다. 연구팀이 루푸스 환자의 세포로 실험한 결과 CART4-34는 IGHV4-34를 지닌 문제 세포와 자가항체만 제거하고 정상 B세포는 보존됐다.

연구팀은 IGHV4-34를 지닌 혈액암 또는 중증 루푸스 환자를 대상으로 첫 임상시험을 계획하고 있다. 루엘라 교수는 "다양한 암에서 높은 빈도로 나타나는 다른 B세포 수용체를 표적으로 하는 치료법도 개발 중"이라며 "환자마다 암세포 특성에 맞는 CAR를 골라 쓸 수 있는 단계에 이를 것"이라고 밝혔다.

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